Χαμηλή ανταπόκριση των ωοθηκών
Χαμηλή ανταπόκριση των ωοθηκών: «poor response»
ΟΡΙΣΜΟΣ
Σύμφωνα με τα κριτήρια της Bologna που δημοσιεύτηκαν στο Human Reproduction το 2011 χρειάζονται τουλάχιστον 2 απο τα 3 διαγνωστικά κριτήρια ώστε να χαρακτηρισθεί σαν ‘’poor response’’ η ανταπόκριση της γυναίκας σε μια ωοθηκική διέγερση.
Βλ. Εξωσωματική με απλά λόγια
1)προχωρημένη ηλικία ≥ 40 ετών ή κάποιος παράγοντας κινδύνου για «φτωχή» απάντηση.
Σημαντικό είναι τα επίπεδα της βασικής FSH κατά τη 2η, 3η ημέρα του κύκλου
| Τιμή για ένδειξη μειωμένου ωοθηκικoύ αποθέματος | ||
| FSH (3η μέρα εμ. κύκλου) | >10 | |
| Clomiphene Citrate Challenge Test (CCCT)* | FSH >12 |
*Το Clomiphene Citrate Challenge test (CCCT) χρησιμοποιείται σπάνια κυρίως στις ΗΠΑ όταν η γυναίκα έχει ορμονικό πρόβλημα.
2)προηγούμενη φτωχή ανταπόκριση (λιγότερο απο 3 ωοθυλλάκια με το σύνηθες θεραπευτικό πρωτόκολλο διέγερσης)
3) μη φυσιολογικό τεστ των ωοθηκικών αποθεμάτων (AMH < 0,5-1,1 ng/ml, AFC<5-7 ωοθυλλάκια)
Η Anti-mullerian hormone (AMH) είναι δείκτης ωοθηκικού αποθέματος. Η ΑΜΗ δεν αλλάζει κατά τη διάρκεια του κύκλου,μειώνεται με την ηλικία και η μέτρηση της μπορεί να γίνει σε οποιαδήποτε ημέρα του γυναικείου κύκλου
| pmol/L | ng/mL | ||
| Πολύ υψηλά επίπεδα γονιμότητας | > 48.5 | > 6.8 | |
| Άριστα επίπεδα γονιμότητας | 28.6 - 48.5 | 4.0 - 6.8 | |
| Χαμηλά επίπεδα γονιμότητας | 2.2 - 15.7 | 0.3 - 2.2 | |
| Πολύ χαμηλά επίπεδα γονιμότητας | 0.0 - 2.2 | 0.0 - 0.3 |
Το πρώτο ερώτημα που τίθεται είναι αν αυτές οι γυναίκες μπορούν να προβούν σε κύκλο εξωσωματικής.
Έρευνες έχουν δείξει ότι γυναίκες με επαρκώς ανεβασμένα επίπεδα FSH κατά τη 3η μέρα του κύκλου δεν έχουν καλή πρόγνωση επιτυχίας σε κύκλο εξωσωματικής. Επίσης, λιγότερα από 4 ωοθυλάκια εμφανή στον υπέρηχο έχουν παρόμοια προγνωστικά.
Είναι σημαντικό να γίνει καλός έλεγχος των αποθεματικών των ωοθηκών της σε ωάρια, έτσι ώστε η γυναίκα να μη χάνει το χρόνο της με άσκοπες θεραπείες και να μη στρεσάρεται οικονομικά και ψυχολογικά.
Εάν και εφόσον τα τεστ πρόγνωσης αποθεματικών των ωοθηκών σε ωάρια δίνουν επαρκή ποσοστά επιτυχίας , το επόμενο ερώτημα που τίθεται είναι πιο είναι το κατάλληλο πρωτόκολλο διέγερσης που θα βελτιώσει τα ποσοστά επιτυχίας σε ένα κύκλο εξωσωματικής.
Πρωτόκολλα
Η πρώτη και πιο απλή προσέγγιση για τις «poor responders» είναι η απλή αύξηση της δόσης των γοναδοτροφινών. Έχει αποδεικτεί ότι υπάρχει μικρή βελτίωση μετά από αύξηση της δόσης της FSH σε maximum 450 ΙU τη μέρα. Περαιτέρω αύξηση δεν έχει αλλαγές στο αποτέλεσμα. Το είδος της γοναδοτροφίνης ίσως να παίζει κάποιο ρόλο επίσης. Κάποιες δοκιμές έχουν δείξει ότι η ανασυνδυασμενη FSH είναι πιο ικανή από την FSH που προέρχεται από ούρα εμμηνοπαυσιακών γυναικών. Η αυξητική ορμόνη απέτυχε να δείξει κάποιο πλεονέκτημα μετά από δοκιμές (randomized control trials).
Η χορήγηση GnRH-αγωνιστών είναι το βασικό πρωτόκολλο στην εξωσωματική τα τελευταία 10 χρόνια. Όμως, το παραδοσιακό μακρύ πρωτόκολλο όπου ο αγωνιστής χορηγείται για 10 μέρες ή και παραπάνω, ακολουθούμενο από το φάρμακο της διέγερσης, ίσως δεν είναι η σωστή επιλογή για τις «poor responders». Η αρχική προεργασία με τον αγωνιστή μπορεί να αποβάλλει τις ενδογενείς γοναδοτροφίνες από το σύστημα της γυναίκας και να καταστείλει την απόκριση των ωοθηκών τόσο ώστε η επαρκής διέγερση να είναι ανέφικτη.
Έτσι, δημιουργήθηκε το «flare» πρωτόκολλο, όπου ο αγωνιστής δρα συγχρόνως με τις γονατοτροφίνες (διέγερση) κατά της διάρκεια του κύκλου. Δυστυχώς, βασικές δόσεις των αγωνιστών προκαλούν αύξηση των επιπέδων των ανδρογόνων, LH και προγεστερόνης κατά την ωοθυλακική φάση πριν την ωορρηξία και αυτό επιδρά αρνητικά στην ποιότητα των ωαρίων και στους υποδοχείς του ενδομητρίου. Γι’αυτό, τροποποίηση του πρωτοκόλλου, με προκαταβολική χορήγηση αντισυλληπτικού χαπιού και με χαμηλότερη δόση αγωνιστών έτσι ώστε να μειωθούν τα αρνητικά αποτελέσματα του πρωτοκόλλου, έχει οδηγήσει σε λήψη καλύτερων ωαρίων και καλύτερα επίπεδα εγκυμοσυνών.
Μια καινούργια προσέγγιση περιλαμβάνει τη χρήση GnRH-ανταγωνιστών. Σε αυτό το πρωτόκολλο, τα φάρμακα της διέγερσης (γοναδοτροφίνες) ή FSH) αρχίζουν την 2η ή 3η μέρα της περιόδου ενώ δε χρειάζεται προθεραπεία με αντισυλληπτικό χάπι ή αγωνιστή. Υψηλές δόσεις FSH χρησιμοποιούνται για τη μεγιστοποίηση του αριθμού των ωαρίων. Ο ανταγωνιστής προστίθεται την 5-7η ημέρα του κύκλου, όταν το ωοθυλάκιο-οδηγός έχει φτάσει τη μέση διάμετρο (13-14mm). Η παρακολούθηση της σωστής ανάπτυξης των ωοθυλακίων γίνεται με συνδυασμό εξετάσεων αίματος και κολπικού υπερηχογραφήματος, όπως και στο μακρύ πρωτόκολλο. Το ίδιο ισχύει για την τελική χορήγηση της χοριακής γοναδοτροφίνης. Τα αποτελέσματα αυτού του πρωτόκολλου είναι ακόμα υπό έρευνα καθώς δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που δείχνουν προβάδισμα αυτού του πρωτόκολλου σε σχέση με τα άλλα στις "poor responders"
Ο ρόλος του εμβρυολόγου
Το επόμενο στάδιο μετά την λήψη επιθυμητού αριθμού ωαρίων, είναι ενέργειες μέσα στο εργαστήριο που μπορούν να βοηθήσουν τη γονιμοποίηση των ωαρίων και την περαιτέρω ανάπτυξη των εμβρύων. Η υποβοηθούμενη εκκόλαψη έχει δείξει ότι βελτιώνει τη εμφύτευση ανά έμβρυο στις «poor responders» και κυρίως σε αυτές με αυξημένα επίπεδα FSH. Έτσι, 25% συχνότητα εμφύτευσης και 50% συχνότητα εγκυμοσύνης έχουν παρατηρηθεί με συνδυασμό flare πρωτοκόλλου και υποβοηθούμενης εκκόλαψης σε έμβρυα day 3 πριν την εμβρυομεταφορά.
Άλλη ενέργεια που είχε προταθεί είναι η συγκαλλιέργεια (co-culture). Πολλά προγράμματα στις μέρες μας όμως χρησιμοποιούν το διαδοχικό τρόπο καλλιέργειας (sequential), ο οποίος έχει δείξει ότι βελτιώνει την συχνότητα παραγωγής βλαστοκύστεων σε σύγκριση με το συγκαλλιεργητικό τρόπο.
Άλλες θεραπείες όπως η χορήγηση ασπιρίνης και η στήριξη της ωχρινικής φάσης δεν έχουν ακόμα αποδεικτεί χρήσιμες ενώ η χορήγηση οιστρογόνων κατά την ωχρινική φάση έχει ειπωθεί ότι μπορεί να βελτιώσει τη συχνότητα της εγκυμοσύνης.
Συνοπτικά, οι ασθενείς που ανήκουν στην κατηγορία των «poor responders» αντιμετωπίζουν συνήθως ένα δεινό πρόβλημα στην επίτευξη εγκυμοσύνης. Είναι σημαντικό να διευκρινιστεί μέσω των προαναφερθέντων τεστ (FSH, ΑΜΗ) η κατάσταση του ωοθηκικού αποθέματος έτσι ώστε να κριθεί αν η ασθενής είναι κατάλληλη υποψήφια για εξωσωματική διαδικασία. Στη συνέχεια, πρέπει να αποφασιστεί το πρωτόκολλο διέγερσης σύμφωνα με τις ανάγκες της ασθενούς. Ακόμα, ο τρόπος καλλιέργειας των εμβρύων και η υποβοηθούμενη εκκόλαψη έχουν δείξει ότι παίζουν θετικό ρόλο.
Επίσης, χορήγηση ασπιρίνης, προγεστερόνης και οιστραδιόλης μετά την ωοληψία έχουν ενδείξεις βελτίωσης των ποσοστών της επίτευξης εγκυμοσύνης στο group των «poor responders». Παρόλα αυτά υπάρχουν ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν εγκυμοσύνη λόγω χαμηλής ποιότητας ωαρίων και αυτό το group θα πρέπει να λάβει υπόψιν τη δωρεά ωαρίων.
